Pharmacodynamie : cibles, agonistes et antagonistes

Récepteurs, affinité, efficacité, courbes dose-effet, index thérapeutique.

Ce que le médicament fait à l’organisme

Cibles

Récepteurs membranaires (canaux ioniques, couplés aux protéines G, à activité enzymatique) ou nucléaires (stéroïdes, thyroïdiennes).
Enzymes (IEC, statines, AINS sur les cyclo-oxygénases), transporteurs (ISRS sur la recapture de la sérotonine), canaux (inhibiteurs calciques), ADN (anticancéreux), cibles microbiennes (antibiotiques).

Agonistes et antagonistes

Affinité : capacité à se lier (constante de dissociation Kd). Efficacité (activité intrinsèque) : capacité à activer une fois lié.
Agoniste plein : effet maximal. Agoniste partiel : affinité mais efficacité partielle ; il peut antagoniser un agoniste plein. Agoniste inverse : effet opposé sur un récepteur constitutivement actif.
Antagoniste compétitif : même site, réversible ; décale la courbe dose-effet de l’agoniste vers la droite sans changer l’Emax (surmontable). Non compétitif : autre site ou liaison irréversible ; abaisse l’Emax.
Courbe dose-effet sigmoïde (échelle log) : EC50 = concentration donnant 50 % de l’effet maximal (puissance) ; Emax = efficacité.
Désensibilisation / tolérance à l’exposition prolongée (internalisation des récepteurs), hypersensibilité de sevrage à l’arrêt brutal (bêtabloquants).

Marge thérapeutique

Index thérapeutique = DL50 / DE50 (ou DT50 / DE50) ; étroit pour digoxine, lithium, AVK, aminosides : surveillance des concentrations plasmatiques.
Relation dose-effet graduelle (individu) vs quantale (proportion de répondeurs dans une population).
Variabilité : âge, génétique (pharmacogénétique), pathologie, interactions, observance.

Point clé concours : La naloxone (antagoniste compétitif des récepteurs opioïdes) lève une overdose de morphine car son effet est surmontable dans les deux sens. Un agoniste partiel comme la buprénorphine plafonne l’effet : moins de dépression respiratoire.