Pharmacocinétique 2 : métabolisme et élimination

Réactions de phase I et II, cytochromes, clairance, demi-vie et état d’équilibre.

ADME : métabolisme et élimination

Métabolisme

Surtout hépatique. But : rendre la molécule plus hydrosoluble pour l’éliminer.
Phase I (fonctionnalisation) : oxydation, réduction, hydrolyse ; enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4 ≈ 50 % des médicaments, CYP2D6, 2C9, 2C19, 1A2).
Phase II (conjugaison) : glucuronidation, sulfatation, acétylation ; métabolites inactifs et hydrosolubles.
Induction enzymatique (rifampicine, carbamazépine, millepertuis, tabac pour le 1A2) : ↑ métabolisme, ↓ efficacité des médicaments associés, effet retardé (jours). Inhibition (kétoconazole, macrolides, jus de pamplemousse) : ↑ concentrations, toxicité, effet rapide.
Prodrogue : inactive, activée par le métabolisme (clopidogrel, énalapril, codéine → morphine par le CYP2D6). Polymorphisme génétique : métaboliseurs lents ou ultrarapides.

Élimination

Rénale : filtration glomérulaire (fraction libre), sécrétion tubulaire active, réabsorption passive (dépend du pH urinaire : alcaliniser les urines accélère l’élimination des acides faibles).
Biliaire puis fécale ; cycle entéro-hépatique qui prolonge l’effet.
Clairance Cl = volume de plasma épuré par unité de temps ; Cl totale = Cl rénale + Cl hépatique.
Demi-vie t½ = 0,693 × Vd / Cl. Après 5 t½ : 97 % éliminé, ou état d’équilibre atteint en administration répétée. Intervalle entre prises ≈ t½ pour limiter les fluctuations.
Cinétique d’ordre 1 (proportionnelle à la concentration, la plus fréquente) vs ordre 0 (saturation, quantité constante par unité de temps : alcool, phénytoïne à forte dose).

Point clé concours : En insuffisance rénale, adapter la dose des médicaments à élimination rénale (clairance de la créatinine). La demi-vie ne dépend pas de la dose en cinétique d’ordre 1. Deux médicaments substrats du même CYP peuvent se gêner : c’est la première cause d’interaction pharmacocinétique.