Réparation de l'ADN

Types de lésions

~10 000-100 000 lésions/cellule/jour. Dépurination, désamination (C→U), oxydation (8-oxoG), dimères de thymine (UV), cassures simple brin (SSB) et double brin (DSB), adduits chimiques (benzopyrène du tabac), mésappariements (erreurs de réplication).

Mécanismes de réparation

BER (Base Excision Repair) : lésions ponctuelles (oxydation, désamination). ADN glycosylase (reconnaît et excise la base altérée) → AP endonucléase → ADN polymérase beta → ligase.
NER (Nucleotide Excision Repair) : lésions encombrantes (dimères de pyrimidine UV, adduits). Reconnaissance → incision 3' et 5' → excision (~25-30 nt) → resynthèse (ADN pol delta/epsilon) → ligase. Défaut → xeroderma pigmentosum (XP) : hypersensibilité UV → cancers cutanés précoces.
MMR (Mismatch Repair) : erreurs de réplication (mésappariements). MSH2/MSH6 (reconnaissance) → MLH1/PMS2 (incision) → excision → resynthèse. Défaut → syndrome de Lynch (HNPCC) : cancer colorectal héréditaire. Instabilité des microsatellites (MSI).
Recombinaison homologue (HR) : cassures double brin, haute fidélité (phase S/G2, chromatide sœur comme matrice). BRCA1/BRCA2, RAD51. Défaut → cancers sein/ovaire.
NHEJ (Non-Homologous End Joining) : cassures double brin, rapide mais imprécis (toutes les phases). Ku70/Ku80, DNA-PKcs, ligase IV. Peut causer des microdélétions.

Point clé concours : La "létalité synthétique" : les cellules BRCA-mutées dépendent de PARP pour la réparation → les inhibiteurs de PARP (olaparib) tuent sélectivement ces cellules tumorales. ATM et ATR sont les kinases sentinelles des dommages à l'ADN → activation de p53 et arrêt du cycle.